子科生物報道：自然殺傷(NK)細(xì)胞通過消滅細(xì)菌、病毒和可能成為癌細(xì)胞的突變細(xì)胞，在宿主防御的第一道防線中起著至關(guān)重要的作用。雖然干擾素γ (IFN-γ)通常在NK細(xì)胞的功能中起關(guān)鍵作用，但其調(diào)節(jié)的詳細(xì)機(jī)制尚未完全闡明。在臨床癌癥治療中，特別是在抗腫瘤免疫治療中，挑戰(zhàn)在于如何調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和T細(xì)胞向腫瘤組織的有效浸潤，激活它們，并將它們保留在腫瘤內(nèi)，從而更有效地治療癌癥。

對野生型小鼠和NK細(xì)胞特異性Regnase-1缺陷小鼠的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)分析，該研究由大阪大學(xué)免疫學(xué)前沿研究中心(IFReC)的孫新、Diego Diez和Shizuo Akira以及大冢制藥公司大阪藥物發(fā)現(xiàn)研究中心的Yasuharu Nagahama領(lǐng)導(dǎo)。研究人員發(fā)現(xiàn)，mRNA內(nèi)切酶regase -1的缺失通過oct2依賴性的Ifng mRNA轉(zhuǎn)錄上調(diào)來促進(jìn)NK細(xì)胞抗腫瘤活性。他們的發(fā)現(xiàn)如圖1所示。Nagahama博士是該研究的主要合著者，他解釋說:“我們的研究顯示了B細(xì)胞特異性O(shè)CT2轉(zhuǎn)錄因子對NK細(xì)胞生物學(xué)的貢獻(xiàn)，特別是在Ifng的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中。”此外，研究發(fā)現(xiàn)Regnase-1缺乏誘導(dǎo)NK細(xì)胞中CXCR6的高表達(dá)，而CXCR6是一種趨化因子受體，在成熟的小鼠NK細(xì)胞中通常表達(dá)缺失。此外，IFN-γ介導(dǎo)的髓細(xì)胞中CXCL16表達(dá)的誘導(dǎo)通過CXCR6-CXCL16軸支持NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤和持續(xù)。

在目前的癌癥免疫治療中，免疫檢查點抑制劑如抗pd -1和抗ctla -4抗體已經(jīng)顯示出對白血病和淋巴瘤的顯著治療效果。然而，與傳統(tǒng)的化療和激酶抑制劑不同，抗腫瘤免疫療法對實體瘤的療效并不樂觀。本研究的發(fā)現(xiàn)通過促進(jìn)具有細(xì)胞毒性活性的免疫細(xì)胞(如NK細(xì)胞和T細(xì)胞)在腫瘤微環(huán)境中的浸潤和持久性，有可能克服免疫檢查點抑制劑對抗實體腫瘤的挑戰(zhàn)。這種方法增加了這些免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒性蛋白，如IFN-γ、顆粒酶和穿孔素。此外，靶向Regnase-1在這些免疫細(xì)胞中的表達(dá)或功能，為抗腫瘤免疫治療的發(fā)展提供了一個有前途的策略。此外，將靶向Regnase-1的功能喪失策略與當(dāng)前的抗腫瘤免疫療法(如免疫檢查點抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法)相結(jié)合，有可能協(xié)同增強(qiáng)對實體瘤的治療效果。