?子科生物報道：轉座子 (transposon) 是基因組中可以移動的DNA，存在于幾乎所有生命體中，最早在植物中被發(fā)現，并獲得了1983年的諾貝爾生理學獎。轉座子曾被稱為基因組中的‘暗物質’，轉座子活性與多種疾病和發(fā)育密切相關，但其具體生物學功能仍不清晰。轉座子在人基因組中約占50%，其中L1反轉錄轉座子約占人基因組的17%，是目前人體內唯一活躍的、并且能夠自主轉座的轉座子。L1在基因表達調控、基因組變異、疾病發(fā)生以及個體發(fā)育過程中均發(fā)揮重要作用。但是，L1如何影響基因表達以及基因組高級結構至今未被完全理解。

人的DNA全長約2米，被精密折疊和壓縮在只有微米級直徑大小的細胞核中，形成了復雜的染色質三維結構。人基因組三維結構直接影響著基因的復制及轉錄等活性。染色質拓撲結構域 (Topologically Associating Domain, TAD)是染色質高級結構或三維基因組中最基本的結構單元，代表內部間相互接觸頻率較高的DNA區(qū)域。TAD會影響增強子與啟動子的相互作用，進而影響基因的表達。染色質拓撲結構域 (TAD)的邊界形成主要依賴于CTCF結合位點，然而人細胞中存在約20%不依賴于CTCF的TAD邊界，可能與轉錄活性有關，但相關的分子機制尚不清楚。

2024年4月10日，生命科學聯合中心、清華大學生命科學學院劉念課題組在《分子細胞》（Molecular Cell）在線發(fā)表了題為“SAFB抑制能表達L1融合轉錄本的染色質拓撲結構域邊界的形成”（SAFB restricts contact domain boundaries associated with L1 chimeric transcription）的研究論文，研究發(fā)現轉錄活躍的L1能夠富集RNA聚合酶II (Pol II)，表達L1嵌合轉錄本，并產生TAD邊界。同時，核基質蛋白Scaffold Attachment Factor B (SAFB) 對L1這一功能具有抑制作用。SAFB通過識別L1 RNA轉錄本來結合轉錄活躍的L1 DNA，抑制Pol II在L1上的聚集，從而抑制了L1的表達和TAD邊界的形成。作者指出，SAFB的C端E/R-富集區(qū)域具有結合L1 RNA和形成相分離的功能，在抑制L1 轉錄及其染色質結構方面發(fā)揮關鍵作用。通過分析不同細胞中的染色質高級結構，作者發(fā)現L1上TAD邊界的形成具有細胞特異性，與細胞中L1的轉錄活性密切相關。并且不同物種基因組中L1的插入數量和位點的差異也導致了相應位點TAD邊界的物種特異性。

綜上，該工作發(fā)現LINE-1轉座子的插入和轉錄能夠形成染色質拓撲結構域邊界，而核基質蛋白SAFB特異地抑制這一過程來維護基因組結構和基因表達(圖1)。該研究揭示了L1在基因組進化和基因表達調控方面的重要作用，也為研究RNA及RNA結合蛋白在染色質高級結構中的作用提供新思路。

圖1: 轉錄活躍的L1可以聚集Pol II形成TAD邊界，并影響基因表達；核基質蛋白SAFB主動結合L1 RNA轉錄本，阻礙Pol II在L1上的聚集來抑制這一過程。

生命科學聯合中心PI、清華大學生命科學學院劉念副教授為本文的通訊作者。生命科學聯合中心、清華大學生命科學學院博士后洪雅強、別路垚、PTN項目2019級博士生張濤為本文共同第一作者。生命科學聯合中心PI、清華大學生命科學學院頡偉教授、李丕龍教授，浙江大學醫(yī)學院第四附屬醫(yī)院朱艷芬教授，生命科學聯合中心PI、清華大學醫(yī)學院沈曉驊教授對本項研究給予大力幫助。本研究獲得了生命科學聯合中心、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金會、清華大學自主科研計劃、北京生物結構前沿研究中心的經費支持。