?子科生物報(bào)道：新加坡國(guó)立大學(xué)(NUS)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，逃避細(xì)胞凋亡是復(fù)發(fā)性急性髓性白血病(AML)患者耐藥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。AML是一種侵襲性血癌。該結(jié)果有望有助于確定治療復(fù)發(fā)患者的有效藥物。

幾十年來的臨床腫瘤學(xué)實(shí)踐表明，治療復(fù)發(fā)的癌癥患者越來越具有挑戰(zhàn)性。復(fù)發(fā)的病人不僅對(duì)他們接受的治療產(chǎn)生耐藥性，而且通過一種被稱為獲得性多藥耐藥性的現(xiàn)象對(duì)多種其他藥物產(chǎn)生耐藥性，這是治療失敗的主要原因。除了基因突變之外，可靠的證據(jù)和現(xiàn)有的模型，特別是體內(nèi)模型，似乎不足以解釋多藥耐藥的出現(xiàn)。

由新加坡國(guó)立大學(xué)藥學(xué)系助理教授Shruti BHATT領(lǐng)導(dǎo)的研究小組已經(jīng)確定了復(fù)發(fā)性急性髓性白血病患者多藥耐藥背后的潛在機(jī)制。他們還強(qiáng)調(diào)了一種稱為動(dòng)態(tài)BH3譜分析(DBP)的技術(shù)在識(shí)別能夠靶向復(fù)發(fā)白血病細(xì)胞的抗癌藥物方面的有效性。這項(xiàng)技術(shù)能夠測(cè)量線粒體啟動(dòng)的增加，這意味著被稱為細(xì)胞凋亡的程序性細(xì)胞死亡的可能性更高。這是與來自美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究所的Anthony LETAI博士的合作。

研究結(jié)果發(fā)表在《Blood Cancer Discovery》雜志上。

研究小組利用患者來源的異種移植(PDX)模型建立了對(duì)一系列臨床相關(guān)抗癌藥物獲得性耐藥的體內(nèi)模型。隨后，他們對(duì)耐藥AML模型進(jìn)行了包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能研究在內(nèi)的綜合分析。有趣的是，他們的研究揭示了由各種藥物引起的耐藥性的一個(gè)共同點(diǎn):線粒體。他們觀察到線粒體凋亡啟動(dòng)的減少，這一現(xiàn)象與所有模型中細(xì)胞死亡趨勢(shì)的降低有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明，線粒體凋亡啟動(dòng)的下降是臨床觀察到的多藥耐藥的基本機(jī)制，與治療類型和初始腫瘤的遺傳背景無關(guān)。

Bhatt教授說:“一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，線粒體凋亡啟動(dòng)的減少伴隨著對(duì)多種藥物的獲得性耐藥，這表明它是臨床中看到的獲得性多重耐藥的機(jī)制?！?/p>

Bhatt教授補(bǔ)充說:“對(duì)抗多藥耐藥的一種方法是開發(fā)廣泛有效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以識(shí)別在耐藥腫瘤中具有新的或持續(xù)活性的藥物。”

為了解決這一挑戰(zhàn)，研究人員使用了動(dòng)態(tài)BH3譜分析(DBP)，這是一種短期治療白血病細(xì)胞的技術(shù)，這些白血病細(xì)胞來自臨床前治療耐藥模型，并使用一組臨床相關(guān)藥物。然后測(cè)量線粒體凋亡信號(hào)以確定能夠克服耐藥性的藥物。研究人員在22種不同的AML PDX模型中實(shí)施了DBP，這種方法在預(yù)測(cè)具有不同作用機(jī)制的藥物的體內(nèi)療效方面表現(xiàn)出了顯著的準(zhǔn)確性。DBP有效識(shí)別可利用漏洞的能力為靶向體內(nèi)治療策略的發(fā)展鋪平了道路。

Bhatt教授說:“下一步，我們將使用條形碼和增殖指數(shù)測(cè)量進(jìn)行單細(xì)胞譜系追蹤實(shí)驗(yàn)，以確定在最小殘留疾病階段導(dǎo)致線粒體啟動(dòng)減少的分子決定因素?！?/p>?