子科生物報(bào)道：

科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種被稱為磷酸化α-突觸核蛋白的蛋白質(zhì)，它與帕金森病和路易體癡呆等幾種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，也參與了健康大腦中神經(jīng)元如何相互交流的正常過程。這項(xiàng)研究發(fā)表在《神經(jīng)元》雜志上，部分資金由美國國立衛(wèi)生研究院下屬的美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所(NINDS)提供。

磷酸化是將磷酸離子添加到蛋白質(zhì)的特定氨基酸或構(gòu)建塊上的過程，在這種情況下是蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白。這種添加物可以改變蛋白質(zhì)的形狀，從而改變其活性水平。大多數(shù)關(guān)于磷酸化α-突觸核蛋白的研究都研究了它在某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，如帕金森病和路易體癡呆，在這些疾病中，α-突觸核蛋白在稱為路易體的蛋白質(zhì)團(tuán)塊中積聚。這些團(tuán)塊被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)元有毒，其中一個(gè)流行的假設(shè)是α-突觸核蛋白的磷酸化引發(fā)了這些疾病。

“到目前為止，在大多數(shù)研究中，α-突觸核蛋白磷酸化的存在被認(rèn)為是某些疾病的病理學(xué)標(biāo)志，如帕金森病和路易體癡呆，最近，人們對(duì)開發(fā)阻止α-突觸核蛋白磷酸化的藥物作為治療這些疾病的一種方法非常感興趣。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了目前關(guān)于這些疾病如何起源于大腦的假設(shè)，并可能為我們?nèi)绾胃玫刂委熕鼈兲峁┮娊?。”?xiàng)目主任Beth-Anne Sieber博士說。

加州大學(xué)圣地亞哥分校教授、該研究的資深作者、醫(yī)學(xué)博士Subhojit Roy的實(shí)驗(yàn)室先前的工作表明，在健康的大腦中，α-突觸核蛋白會(huì)降低過度的神經(jīng)元放電，以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的交流。在探索這一理論的過程中，Roy的團(tuán)隊(duì)意外地發(fā)現(xiàn)磷酸化對(duì)于α-突觸核蛋白的正常功能是必要的。

利用分子建模策略觀察α-突觸核蛋白的結(jié)構(gòu)，Roy和他的同事在博士后研究員Leonardo Parra-Rivas博士的帶領(lǐng)下發(fā)現(xiàn)，當(dāng)α-突觸核蛋白被磷酸化時(shí)，其結(jié)構(gòu)會(huì)以一種促進(jìn)與健康大腦中其他蛋白質(zhì)相互作用的方式發(fā)生變化。此外，他們還觀察到在培養(yǎng)細(xì)胞和小鼠腦組織中，神經(jīng)活動(dòng)的電或化學(xué)增加與α-突觸核蛋白磷酸化量的增加之間存在關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)提示突觸活性可能與α-突觸核蛋白磷酸化有關(guān)。

此外，實(shí)驗(yàn)表明磷酸化是α-突觸核蛋白在組裝連接突觸囊泡的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用所必需的，突觸囊泡釋放化學(xué)物質(zhì)，使神經(jīng)元之間和其他細(xì)胞之間進(jìn)行交流，并減緩神經(jīng)元的活動(dòng)。因此，磷酸化的α-突觸核蛋白幾乎作為一種剎車或離合器機(jī)制來保持某些神經(jīng)元回路的活性，這表明它可能在健康的大腦中發(fā)揮作用，這在以前沒有被研究過。

“事后看來，我們沒有以正確的方式看待突觸核蛋白磷酸化，以嗅球回路為例，根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，它有高水平的磷酸化α-突觸核蛋白。鼻子永遠(yuǎn)不會(huì)停止嗅覺，所以它需要一直保持活躍。一種假設(shè)是，突觸核蛋白磷酸化可能已經(jīng)進(jìn)化為一種安全機(jī)制，以保護(hù)需要過度活躍的神經(jīng)回路?！?/p>

α-突觸核蛋白磷酸化在大腦某些區(qū)域的持續(xù)存在可能反映了這些區(qū)域?qū)@種生化狀態(tài)的需要。需要進(jìn)一步的研究來了解健康大腦中相對(duì)低頻率的事件，當(dāng)其在一生中積累時(shí)，如何觸發(fā)α-突觸核蛋白在路易體的病理積累，導(dǎo)致帕金森病和路易體癡呆。此外，設(shè)計(jì)用于阻斷α-突觸核蛋白磷酸化的療法可能需要考慮阻斷可能有助于保持神經(jīng)元在高峰活動(dòng)期間功能的過程的意外不良后果。

這項(xiàng)工作是由NINDS (NS111978, NS047101)， Farmer Family Foundation，在帕金森研究中調(diào)整科學(xué)，以及Michael J. Fox Foundation for Parkinson 's Research資助的。