加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心的研究人員已經(jīng)證明，使用基因療法抑制一種特定的蛋白質(zhì)可以縮小小鼠的肝細(xì)胞癌(HCC)。在HCC中經(jīng)常過度表達(dá)的凝集素1 (Gal1)蛋白的沉默也改善了抗癌免疫反應(yīng)，增加了腫瘤內(nèi)殺傷T細(xì)胞的數(shù)量。該研究發(fā)表在《藥物學(xué)報(bào)B》上。

病理與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系的杰出教授、該研究的資深作者Yu-Jui Yvonne Wan說,“我們?cè)缇椭繥al1是肝細(xì)胞癌的生物標(biāo)志物，Gal1在正常組織中的表達(dá)很低，在脂肪肝、炎癥和肝癌發(fā)生時(shí)表達(dá)增加?，F(xiàn)在，我們可以看到Gal1不僅僅是一個(gè)生物標(biāo)志物，它是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)?！?/p>

HCC是一種始于肝臟的癌癥，是世界上最常見的癌癥之一。而且這個(gè)數(shù)字還在增加，自20世紀(jì)80年代以來，事故率增加了兩倍多。這種疾病也可能是致命的:在晚期，5年生存率不到20%。

 Wan實(shí)驗(yàn)室花了幾十年時(shí)間研究肝臟疾病;這項(xiàng)研究建立在以前的研究基礎(chǔ)上。

Gal1在HCC中過表達(dá)

Gal1抑制免疫系統(tǒng)攻擊健康組織。然而，當(dāng)它在HCC中過度表達(dá)時(shí)，它會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并阻止免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。在這項(xiàng)研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)高Gal1水平與疾病的侵襲性進(jìn)展和較差的生存率有關(guān)。在HCC患者中也觀察到Gal1升高與不良預(yù)后之間的聯(lián)系。

今年早些時(shí)候， Wan\團(tuán)隊(duì)使用基因療法來增加microRNA-22 (miR-22)，一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼RNA，以研究其對(duì)肝癌的影響。該方法由Wan實(shí)驗(yàn)室助理專業(yè)研究員Ying Hu領(lǐng)導(dǎo)，在動(dòng)物模型中顯示miR-22過表達(dá)可減少肝臟炎癥，治療HCC，并且比Lenvatinib(一種fda批準(zhǔn)的HCC藥物)產(chǎn)生更好的生存結(jié)果。

研究人員指出，miR-22降低了包括Gal1在內(nèi)的幾個(gè)基因的活性。他們決定探索降低Gal1是否可能是miR-22治療HCC的重要機(jī)制。

為了抑制Gal1，實(shí)驗(yàn)室使用了一種叫做igal1的短干擾RNA (siRNA)。siRNA被包裝成腺相關(guān)病毒9，這種病毒更喜歡在肝臟中著陸。一旦進(jìn)入腫瘤及其周圍，igal1就能有效地沉默腫瘤和基質(zhì)中的Gal1，基質(zhì)是腫瘤內(nèi)部和周圍的支持組織。

沉默Gal1是肝癌的潛在治療方法

“沉默Gal1可以減少極難治療的HCC腫瘤，” Wan說?！按送?，我們發(fā)現(xiàn)該療法減少了腫瘤邊緣間質(zhì)中的Gal1，因此它對(duì)腫瘤微環(huán)境有很大影響?！?/p>

一些腺相關(guān)病毒傳遞的基因療法已經(jīng)被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療遺傳性疾病，如脊髓性肌萎縮癥和b型血友病。然而，很少有研究人員探索使用這種方法治療腫瘤。作者認(rèn)為，這項(xiàng)研究和其他工作證明了基因療法治療癌癥的潛力。

雖然抑制Gal1可能有益于人類HCC患者，但這種方法可能帶來其他機(jī)會(huì)。

Gal1在許多類型的癌癥中過度表達(dá)，包括乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌。此外，早在HCC發(fā)生之前，這種蛋白質(zhì)就開始在患病的肝臟中積累。因此，可以考慮抑制Gal1預(yù)防HCC。

“沉默凝集素1可能是對(duì)抗肝癌的突破性策略，它提供了治療HCC的潛力，以及預(yù)防的希望，為變革性治療提供了一條途徑?！?/p>