子科生物報(bào)道：?2023年10月19日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部鐘超課題組在NatureMetabolism上發(fā)表研究成果，揭示了外源脯氨酸攝入有利于腸道淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（Lymphoidtissueinducer，簡稱LTi）活化，從而促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)維持，緩解腸道炎癥。

炎癥性腸?。↖BD）是工業(yè)化社會(huì)一項(xiàng)緊迫的醫(yī)療衛(wèi)生難題，其發(fā)生與腸道免疫平衡紊亂密切相關(guān)，目前治療方法療效均十分有限。近年來，營養(yǎng)支持治療在調(diào)控免疫反應(yīng)中發(fā)揮的作用受到越來越多的關(guān)注。腸內(nèi)營養(yǎng)治療（ENT）是研究最多的IBD飲食治療方法，尤其是氨基酸型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑更適于病變嚴(yán)重的IBD患者。然而，各種營養(yǎng)素在不同免疫細(xì)胞中的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)作用及其潛在機(jī)制仍不完全明確。三型固有淋巴樣細(xì)胞（ILC3s）富集于哺乳動(dòng)物腸道，通過分泌效應(yīng)細(xì)胞因子IL-22發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其異?；罨瘯?huì)影響腸道炎癥的發(fā)生發(fā)展。而腸道組織中富含飲食或菌群來源代謝物，對(duì)免疫細(xì)胞活化具有重要調(diào)節(jié)作用。因此系統(tǒng)探究腸道ILC3代謝特征對(duì)于解析腸道穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制十分必要。

在本研究中，研究人員首先通過轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)的整合分析發(fā)現(xiàn)腸道ILC3亞群LTi中氨基酸代謝尤其是脯氨酸代謝更為富集，并且LTi特異性表達(dá)脯氨酸高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體Slc6a7，提示外源脯氨酸攝入、代謝對(duì)LTi功能具有重要調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步，作者利用脯氨酸缺失飼料或者Slc6a7基因敲除小鼠證明外源脯氨酸攝入不足會(huì)導(dǎo)致LTi細(xì)胞活化功能受損，IL-22表達(dá)降低，加重DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。相反，通過飲水額外添加脯氨酸可以有效緩解DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，表明脯氨酸飲食對(duì)IBD具有潛在治療作用。

      機(jī)制上，研究人員通過對(duì)野生型及Slc6a7基因敲除小鼠腸道LTi細(xì)胞進(jìn)行RNA-Seq測序分析，首先發(fā)現(xiàn)脯氨酸攝入不足，其分解代謝產(chǎn)生的ROS明顯降低，已有報(bào)道表明ROS對(duì)LTi活化具有明顯促進(jìn)作用。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)Slc6a7缺乏會(huì)導(dǎo)致LTi中轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ和組蛋白去甲基化酶JMJD3的表達(dá)顯著降低。C/EBPβ表達(dá)變化與脯氨酸分解代謝產(chǎn)生的ROS減少有關(guān)，同時(shí)C/EBPβ能夠結(jié)合于Il22基因啟動(dòng)子區(qū)域促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。此外，C/EBPβ還可以結(jié)合于Kdm6b （JMJD3編碼基因）轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而降低Il22基因位點(diǎn)附近的H3K27me3表觀遺傳修飾水平，進(jìn)一步促進(jìn)IL-22表達(dá)。

總的來說，本研究揭示外源脯氨酸通過整合代謝，轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制優(yōu)化腸道LTi的活化狀態(tài)，促進(jìn)其發(fā)揮減輕腸道炎癥，維持腸道穩(wěn)態(tài)的作用。同時(shí)額外添加脯氨酸對(duì)小鼠腸炎的明顯治療作用，也為未來臨床IBD的治療提供了新的依據(jù)，具有重要轉(zhuǎn)化價(jià)值。