子科生物報(bào)道：?2023年8月29日，來自北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、北京大學(xué)國際癌癥研究院的張宏權(quán)/戰(zhàn)軍研究團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志上在線發(fā)表題為 “FRMD8 Targets both CDK4 Activation and RB Degradation to Suppress Colon Cancer Growth”的研究論文，發(fā)現(xiàn)了抑癌蛋白FRMD8通過調(diào)控細(xì)胞周期抑制結(jié)直腸癌進(jìn)程的新分子機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)。

嚴(yán)格的細(xì)胞周期調(diào)控保證了哺乳動(dòng)物細(xì)胞正常的有絲分裂，而細(xì)胞周期失調(diào)導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖是癌癥的一大重要特征。盡管選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶CDK4/6的抑制劑已被批準(zhǔn)用于晚期激素受體陽性乳腺癌的治療，然而CDK4/6抑制劑在臨床治過程中會(huì)因其非特異性作用而產(chǎn)生顯著的副作用及長(zhǎng)期使用的耐藥問題。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Retinoblastoma gene，Rb gene）是一種抑癌基因，編碼RB蛋白?；罨腞B抑制細(xì)胞周期，對(duì)于CDK4/6抑制劑治療的敏感性至關(guān)重要，Rb1基因的改變和RB的丟失會(huì)使癌細(xì)胞對(duì)CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥性。FRMD8（含F(xiàn)ERM結(jié)構(gòu)域蛋白8）是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的含F(xiàn)ERM結(jié)構(gòu)域蛋白，盡管有研究報(bào)道FRMD8參與炎癥和生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的調(diào)控，但是FRMD8在腫瘤中的生物學(xué)功能及作用的分子機(jī)制仍是未知的。該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)FRMD8是一個(gè)新的結(jié)直腸癌抑癌分子。FRMD8通過抑制CDK4的激活同時(shí)阻止RB蛋白的降解，以雙重抑制機(jī)制阻止結(jié)直腸癌細(xì)胞周期的快速進(jìn)展。這項(xiàng)研究對(duì)闡明結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的規(guī)律及克服CDK4/6抑制劑在結(jié)直腸癌治療中的耐藥性具有重要的意義。

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FRMD8與CDK7、CDK4均直接相互作用并抑制CDK4在T172位點(diǎn)的磷酸化。FRMD8通過阻止CDK7與CDK4之間的相互作用，抑制CDK7對(duì)CDK4的激活。有趣的是，抑癌蛋白R(shí)B作為CDK4的底物，不僅磷酸化的比例被下調(diào)，總蛋白的水平也被FRMD8上調(diào)。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)FRMD8與RB的E3泛素連接酶MDM2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RB，干擾MDM2與RB的結(jié)合，從而破壞MDM2介導(dǎo)的RB經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑降解的過程，使得RB半衰期延長(zhǎng)、穩(wěn)定性增加。此外，GST pull-down實(shí)驗(yàn)證實(shí)FRMD8通過其分子中保守的²⁵⁹LKCHE²⁶³基序與RB直接相互作用，而由FRMD8高度保守的含有LKCHE基序的20個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的多肽同樣可抑制MDM2與RB結(jié)合并上調(diào)RB表達(dá)，展現(xiàn)出潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

為了探究FRMD8在腫瘤細(xì)胞增殖方面的作用，該研究團(tuán)隊(duì)通過一系列體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)FRMD8阻滯細(xì)胞周期進(jìn)展，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明小鼠腸上皮細(xì)胞中Frmd8基因的缺失會(huì)促進(jìn)氧化偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM）/葡聚糖硫酸鈉（Dextran sodium sulfate，DSS）誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌發(fā)生。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中FRMD8的表達(dá)要明顯低于正常組織，而這是由于FRMD8啟動(dòng)子高甲基化所致，更為重要的是FRMD8的低表達(dá)預(yù)示著結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后。

該揭示出FRMD8是一個(gè)新的結(jié)直腸癌抑癌分子，并且是一個(gè)潛在的結(jié)直腸癌預(yù)后標(biāo)志物。FRMD8通過抑制CDK4激活和穩(wěn)定RB的雙重機(jī)制限制了細(xì)胞周期的過度進(jìn)展，發(fā)揮對(duì)細(xì)胞周期的“剎車”作用。FRMD8穩(wěn)定RB的多肽一方面可以與CDK4/6抑制劑協(xié)同作用，增強(qiáng)其抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，另一方面可能會(huì)有助于克服腫瘤細(xì)胞對(duì)CDK4/6抑制劑的耐藥性，為開發(fā)新的結(jié)直腸癌治療藥物提供了新的思路。