子科生物報(bào)道：?Nucleic Acids Research期刊于2023年6月29日在線發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院及蛋白質(zhì)與植物基因研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄭曉峰教授研究組的題為“ATM–ESCO2–SMC3 axis promotes 53BP1 recruitmentin response to DNA damage and safeguards genomeintegrity by stabilizing cohesin complex”的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)乙酰轉(zhuǎn)移酶ESCO2通過(guò)穩(wěn)定DNA雙鏈斷裂損傷位點(diǎn)附近的黏連蛋白復(fù)合物和促進(jìn)53BP1 foci形成參與DNA損傷應(yīng)答過(guò)程，維持基因組穩(wěn)定性，揭示了ESCO2在調(diào)控結(jié)直腸癌耐藥中的分子機(jī)制。

細(xì)胞受到內(nèi)、外源刺激常引起DNA損傷，其中DNA雙鏈斷裂（DSBs）是最嚴(yán)重的損傷類型之一。為了維持基因組穩(wěn)定性，哺乳動(dòng)物細(xì)胞主要利用非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）對(duì)DSB損傷進(jìn)行修復(fù)。在癌細(xì)胞中DSB損傷修復(fù)能力的增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制速率加快和細(xì)胞凋亡逃逸。因此，鑒定在DSB損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要功能的蛋白質(zhì)并闡明其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，有助于為克服放化療耐藥性和尋找癌癥治療新靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)。已有的研究發(fā)現(xiàn)，乙酰轉(zhuǎn)移酶ESCO2通過(guò)乙?；揎楌みB蛋白復(fù)合物（Cohesin）的SMC3亞基使該復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合在染色質(zhì)上，ESCO2單基因功能缺失型突變導(dǎo)致的羅伯茨綜合征病人的成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)對(duì)DNA損傷更加敏感的現(xiàn)象，提示ESCO2可能參與DSB損傷修復(fù)過(guò)程。

該研究通過(guò)激光微輻射實(shí)驗(yàn)、免疫熒光實(shí)驗(yàn)和中性彗星實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ESCO2能夠促進(jìn)DSB損傷修復(fù)過(guò)程并維持基因組穩(wěn)定性。研究通過(guò)對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)ESCO2在結(jié)直腸癌病人樣本中異常高表達(dá)。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中敲低ESCO2會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)DNA損傷的藥物奧沙利鉑和博來(lái)霉素更加敏感。對(duì)ESCO2作用機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ESCO2能夠響應(yīng)DNA損傷刺激被ATM磷酸化修飾，磷酸化的ESCO2被MDC1識(shí)別并招募至損傷位點(diǎn)處。損傷位點(diǎn)附近的ESCO2通過(guò)乙?；揎桽MC3 K105/106穩(wěn)定黏連蛋白復(fù)合物從而促進(jìn)53BP1foci形成。ESCO2缺失會(huì)導(dǎo)致53BP1 foci數(shù)量減少和NHEJ修復(fù)效率下降。此外，裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)表明，ESCO2的缺失會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌對(duì)奧沙利鉑更加敏感，并且ESCO2調(diào)控腫瘤化療耐藥依賴于其在DSB損傷修復(fù)中的功能。

ESCO2應(yīng)答DNA損傷調(diào)控黏連蛋白復(fù)合物和53BP1foci形成的模式圖

該研究揭示了ESCO2參與DSB損傷修復(fù)過(guò)程的分子機(jī)制，闡明了DSB斷裂位點(diǎn)附近黏連蛋白復(fù)合物在NHEJ修復(fù)途徑中發(fā)揮促進(jìn)作用。證明了ATM-ESCO2-SMC3軸調(diào)控53BP1foci形成的功能，為深入了解染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與DNA損傷修復(fù)相互調(diào)節(jié)關(guān)系以及靶向DNA損傷修復(fù)途徑的腫瘤治療提供了新的信息。

鄭曉峰課題組博士研究生付劍鋒為本文第一作者，鄭曉峰為文章通訊作者。鄭曉峰課題組博士研究生周思汝、徐慧琳、廖禮銘和北京大學(xué)杜鵬教授課題組申輝博士也在該研究中作出重要貢獻(xiàn)。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、蛋白質(zhì)與植物基因研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、生命科學(xué)學(xué)院、生命科學(xué)學(xué)院儀器平臺(tái)以及鳳凰中心的大力支持。