子科生物報道：2023年7月12日，中國科學(xué)院微生物研究所劉龍超團(tuán)隊與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院傅陽心團(tuán)隊及美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心等團(tuán)隊合作在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊在線發(fā)表文章，題為Targeting tumor microenvironment with antibody-guided IL-2 pro-cytokine promotes and rejuvenates dysfunctional CD8+ T cells。團(tuán)隊開發(fā)了一種靶向CLDN18.2的IL-2前藥(CLDN-ProIL2)，通過CLDN18.2抗體和IL-2前藥的“雙靶向”，提升了CLDN單抗治療的效果，同時也實現(xiàn)了IL-2的安全有效遞送。

　　Claudins (CLDN)家族是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白, 是構(gòu)成緊密連接最關(guān)鍵的蛋白之一。在哺乳動物中, 目前已知的Claudin家族蛋白有27個成員。其中，Claudin-18剪接變異體2 (CLDN18.2) 在維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性和調(diào)節(jié)屏障結(jié)構(gòu)的滲透性中發(fā)揮了重要作用。近年來，Claudin18.2被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌等多種原發(fā)腫瘤中過度表達(dá)，尤其是在消化系統(tǒng)腫瘤，包括胃癌、胰腺癌和食管癌等，參與了腫瘤細(xì)胞的增殖分化和遷移。因此，CLDN18.2是一個理想的腫瘤治療靶點。

　　團(tuán)隊首先利用基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）敏感的多肽將IL2和IL2Rα進(jìn)行連接，并融合表達(dá)在CLDN18.2抗體的C端，構(gòu)建了靶向CLDN的IL-2前藥。通過IL2報告細(xì)胞系證明，CLDN-ProIL2的IL2活性能夠被阻斷至對照抗體（hIgG）水平，而經(jīng)過MMP酶切后可以得到恢復(fù)。隨后，研究人員在過表達(dá)CLDN18.2的小鼠腫瘤模型中證明，CLDN-ProIL2能夠有效的控制腫瘤生長，沒有引起明顯的細(xì)胞因子風(fēng)暴等副作用。同時，CLDN-ProIL2治療增加了腫瘤浸潤CD8 T細(xì)胞的數(shù)量，而進(jìn)一步的T細(xì)胞刪除實驗和淋巴細(xì)胞阻斷實驗證明，CLDN-ProIL2的治療依賴于腫瘤組織中預(yù)先存在的T細(xì)胞。最后，通過檢測腫瘤組織中免疫細(xì)胞比例及表型的變化，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，CLDN-ProIL2通過重塑腫瘤內(nèi)CD8 T細(xì)胞的功能發(fā)揮作用。CLDN-ProIL2治療能夠增加抗原特異性T細(xì)胞、PD1+TIM3-細(xì)胞及TCF1+細(xì)胞的比例。該研究為靶向CLDN的免疫治療策略及細(xì)胞因子治療藥物的開發(fā)提供了全新的思路。

　　中國科學(xué)院微生物研究所劉龍超研究員、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院傅陽心教授以及美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的喬健助理教授為本文的共同通訊作者。美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的王雪博士為論文的第一作者。該研究得到了中國科學(xué)院微生物研究所所長改革創(chuàng)新基金的支持。