?  煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD+）是細(xì)胞內(nèi)重要的活性分子，它不僅是糖酵解、糖異生和三羧酸循環(huán)中多種代謝酶的輔因子，還直接作為底物參與多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程，比如蛋白質(zhì)去乙?；?。然而，由于NAD+的極性原因，其在細(xì)胞內(nèi)各個(gè)區(qū)域之間不能自由穿梭，其中又以線粒體的NAD+含量最高，并且對(duì)線粒體的正常功能發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。SLC25A51是最近被鑒定的線粒體NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠?qū)麧{中的NAD+輸入到線粒體中，從而維持線粒體中NAD+水平的穩(wěn)定，促進(jìn)各項(xiàng)代謝活動(dòng)的正常進(jìn)行。然而，SLC25A51在各種疾病的發(fā)生發(fā)展，尤其是對(duì)NAD+強(qiáng)烈依賴的腫瘤中起到的作用還沒有詳細(xì)的研究。

2023年7月7日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院羅建沅團(tuán)隊(duì)在Cell Death & Differentiation雜志上在線發(fā)表了題為SLC25A51 promotes tumor growth through sustaining mitochondria acetylation homeostasis and proline biogenesis的研究論文，報(bào)道了SLC25A51蛋白具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，并且鑒定出磷酸氟達(dá)拉濱，一種治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的化療藥物，是潛在的SLC25A51靶向抑制劑。

作者首先發(fā)現(xiàn)，SLC25A51在大多數(shù)腫瘤，尤其是結(jié)直腸癌中存在表達(dá)量上調(diào)，并且SLC25A51的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后存在相關(guān)性。隨后，作者發(fā)現(xiàn)，SLC25A51的敲低會(huì)顯著抑制細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)速度和增殖能力。由于線粒體定位的Sirtuin成員，尤其是SIRT3，是線粒體中NAD+的主要消耗者，于是作者首先檢測(cè)了由SIRT3控制的線粒體蛋白的乙?；?。結(jié)果顯示，在SLC25A51敲低的細(xì)胞中，線粒體蛋白乙?；匠霈F(xiàn)了明顯的上升。而通過富集乙?；鞍?，并結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)，作者鑒定出了乙?；缴仙蠲黠@的線粒體蛋白。其中，參與脯氨酸生物合成的代謝酶（P5CS和PYCR1）變化明顯。

由于P5CS的乙酰化修飾還沒見報(bào)道，作者首先鑒定出P5CS的乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙酰化酶，即CBP和SIRT3。并且，SLC25A51敲低導(dǎo)致的P5CS高乙?；揎?，會(huì)抑制其形成四聚體合酶的能力，造成其酶活性的顯著下調(diào)。更重要的是，通過氨基酸含量分析，作者發(fā)現(xiàn)，在SLC25A51敲低的細(xì)胞中，脯氨酸的濃度出現(xiàn)了明顯的下降，并造成AKT/mTOR通路失活。而當(dāng)額外向細(xì)胞中補(bǔ)充脯氨酸后，就能夠部分解除由于SLC25A51敲低造成的細(xì)胞生長(zhǎng)能力的缺失。

最后，作者基于SLC25A51的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，對(duì)FDA批準(zhǔn)的藥物庫(kù)進(jìn)行了分子對(duì)接，發(fā)現(xiàn)磷酸氟達(dá)拉濱能夠結(jié)合于SLC25A51的活性位點(diǎn)，造成線粒體內(nèi)NAD+水平下降，蛋白質(zhì)乙?；缴仙约案彼岷铣墒芟?。為了進(jìn)一步放大磷酸氟達(dá)拉濱的這一效果，作者利用了阿司匹林能夠提供活性乙?；龠M(jìn)蛋白質(zhì)乙?；哪芰?，首次將磷酸氟達(dá)拉濱與阿司匹林進(jìn)行聯(lián)合使用。結(jié)果顯示，該藥物組合能夠最大程度地破壞線粒體蛋白的乙?；€(wěn)態(tài)，顯著抑制腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)，并且對(duì)小鼠并不會(huì)造成額外的毒性。

綜上所述，該研究揭示了線粒體NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A51能夠通過促進(jìn)SIRT3去乙?；δ埽€(wěn)定線粒體蛋白的乙?；胶透彼岬纳锖铣?，提高腫瘤細(xì)胞的增殖能力。經(jīng)典化療藥物磷酸氟達(dá)拉濱可以結(jié)合并抑制SLC25A51的活性，并且和阿司匹林聯(lián)用時(shí)展現(xiàn)出了顯著的抗癌能力。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部2018級(jí)博士研究生李雨桐和別俊濤為該文章的共同第一作者，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院羅建沅教授為本文的通訊作者。該工作得到了北京大學(xué)人民醫(yī)院申占龍教授、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院邱曉彥教授、王嘉東研究員的大力幫助，以及國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持。