?子科生物報道：非整倍體是人類腫瘤細胞中最普遍的特征，約90%的腫瘤的基因組是非整倍體，而正常細胞是二倍體1，找到針對非整倍體腫瘤的特異性靶點，是實現(xiàn)精準殺死腫瘤細胞而不影響正常二倍體細胞的有效策略。非整倍性是一把雙刃劍：一方面可以促進腫瘤的增殖、轉移和抗藥性的產生2；另一方面也會給腫瘤細胞帶來多方面的壓力，例如復制壓力、代謝壓力、蛋白表達及有絲分裂壓力3。其中代謝壓力包括由于線粒體功能障礙等多種原因造成的過量活性氧（ROS）積累；有絲分裂壓力是非整倍體腫瘤細胞分裂期需要排列更多的染色體，并及時糾正更多的動粒-微管錯誤連接，確保染色體及時精準分離。因此當非整倍體腫瘤細胞分裂時將會面臨氧化和有絲分裂雙重壓力，而其如何成功應對這些壓力的機制尚不清楚，揭示背后的調控機理對于發(fā)現(xiàn)非整倍體腫瘤特異性干預靶點有重要的意義。

2023年6月22日，中國科學技術大學楊振業(yè)課題組在Nature Metabolism雜志上發(fā)表了題為A mitotic NADPH upsurge promotes chromosome segregation and tumor progression in aneuploid cancer cells的文章，該研究深入地探究了非整倍體腫瘤細胞在分裂期氧化還原狀態(tài)以及調控機制，發(fā)現(xiàn)了核心代謝物NADPH在細胞周期中的變化規(guī)律和在有絲分裂期的調控機制，證明了該信號在確保染色體準確分離和維持基因組完整性中的重要功能，從而揭示了非整倍體腫瘤細胞在分裂期特異的代謝調控通路，為臨床通過干預代謝通路選擇性抑制非整倍體腫瘤提供了新的標記物和治療新思路。

首先研究人員利用華東理工大學楊弋、趙玉政教授和中科大劉海燕教授聯(lián)合開發(fā)的遺傳編碼的NADPH探針4對多種腫瘤細胞進行了連續(xù)的活細胞觀察，發(fā)現(xiàn)在細胞有絲分裂時，會發(fā)生明顯的NADPH上調。NADPH在分裂期的動態(tài)變化只發(fā)生在非整倍體腫瘤細胞中，近二倍體的腫瘤細胞并沒有這個現(xiàn)象。接著通過篩選尋找到了促進分裂期NADPH上調的關鍵代謝酶G6PD。抑制分裂期G6PD活性，阻止NADPH的上升，將會導致分裂期ROS顯著上升，有絲分裂發(fā)生阻滯，染色體錯誤分離的概率增加。通過蛋白組篩選和位點特異性磷酸化抗體的鑒定，作者進一步解析了調控分裂期G6PD酶活性的上游信號，即非整倍體腫瘤細胞在有絲分裂時，CDK1聯(lián)合AMPK將G6PD酶活性的負調因子-BAG3的285位蘇氨酸磷酸化，導致BAG3和G6PD復合體解離，促進G6PD的二聚化，從而增強了分裂期G6PD的酶活性。通過磷酸化組學和突變分析發(fā)現(xiàn)分裂期快速產生的NADPH降低了細胞內的活性氧，避免Aurora激酶活性口袋中保守的Cys發(fā)生次磺酸化修飾而失活5，從而避免包括Aurora在內的分裂期激酶失活引起的染色體分離錯誤、微核產生和免疫活化（圖a），促進了細胞周期進程和腫瘤增殖。

最后作者還檢測了一系列的結腸癌樣本，發(fā)現(xiàn)BAG3 T285磷酸化在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（多數(shù)為近二倍體）樣本中比率低，在微衛(wèi)星穩(wěn)定型（多數(shù)為非整倍體）結腸癌樣本中比率高（圖b），且和病人的預后密切相關。該研究揭示了一種新的非整倍體腫瘤細胞維持基因組穩(wěn)定性的保護機制，為靶向G6PD治療相關非整倍體腫瘤提供了新的思路和啟示。

中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部楊振業(yè)教授和中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院國靜副研究員為該論文的共同通訊作者，副研究員程傲星和博士研究生徐添為該論文的共同第一作者。中國科學技術大學姚雪彪教授、王育才教授、張海燕老師、附屬第一醫(yī)院張開光教授、劉流教授、香港浸會大學史玨教授、國家生物醫(yī)學中心潘欣教授、安徽農業(yè)大學郭慧敏老師、中科大研究生尤偉屹、王婷和張東明參與了該工作。研究還得到了華東理工大學趙玉政、楊弋教授、中國科學技術大學張華鳳教授和首都醫(yī)科大學李兵輝教授的大力幫助。研究得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、基金委糖脂代謝重大研究計劃、教育部高?；A研究基金、中科院先天免疫與慢性病重點實驗室開放課題和合肥科學中心大健康研究院等項目的聯(lián)合資助。