?　子科生物報(bào)道：腫瘤免疫治療可激活特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)，有望實(shí)現(xiàn)腫瘤治愈，因此受到廣泛應(yīng)用。近年來，科研人員開發(fā)了多種新型免疫治療策略，顯著激活抗腫瘤免疫效應(yīng)。然而，胰腺癌和三陰性乳腺癌等免疫排斥型腫瘤（immune-excluded tumors, IETs）具有免疫原性低、腫瘤內(nèi)T淋巴細(xì)胞浸潤不足以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（immunosuppressive tumor microenvironment, ITM）等特征，嚴(yán)重制約現(xiàn)有治療方案的療效。

　　已有研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）信號(hào)通路是誘導(dǎo)腫瘤免疫耐受的關(guān)鍵機(jī)制之一。它可以誘導(dǎo)Smad2/3蛋白磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞基質(zhì)膠原蛋白分泌并形成實(shí)體腫瘤“物理屏障”，抑制T淋巴細(xì)胞向腫瘤組織浸潤，導(dǎo)致先天性免疫耐受。此外，干擾素γ（interferon gamma, IFN-γ）會(huì)上調(diào)細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）等免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)，損害T細(xì)胞功能，進(jìn)而引起獲得性免疫耐受。如何克服先天和獲得性免疫耐受是制約IETs免疫療效的主要挑戰(zhàn)。

　　針對(duì)上述挑戰(zhàn)，中國科學(xué)院上海藥物研究所于海軍課題組2023年6月16日在Nature Communications發(fā)表了題為“Nanovesicles loaded with a TGF-β receptor 1 inhibitor overcome immune resistance to potentiate cancer immunotherapy”的研究論文。該研究是在于海軍課題組前期開發(fā)多種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)遞藥系統(tǒng)（Acc Mater Res, 2022, 7, 697; Nat Commun, 2022,13,4318; Advanced Materials 2021, 2101155）基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性發(fā)展了一種包載TGF-β受體1抑制劑和溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain-containing protein 4, BRD4）抑制劑JQ1的多功能納米囊泡。實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)影像導(dǎo)航的藥物協(xié)同遞送和精準(zhǔn)釋放，同時(shí)克服先天性和獲得性免疫耐受，有效改善IETs免疫療效。研究表明，前藥納米囊泡可以同時(shí)阻斷先天性和獲得性免疫耐受通路，協(xié)同促進(jìn)IETs的免疫治療，有望為IETs免疫治療提供新思路。

　　科研人員首先利用生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)TGFBR1在多種實(shí)體瘤中顯著上調(diào)。激活的TGF-β信號(hào)通路可促進(jìn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts, CAF）分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成“物理屏障”，阻礙細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）向腫瘤內(nèi)浸潤，上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Tregs），進(jìn)而導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境。為了克服TGF-β信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫耐受，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種包載TGF-β受體1抑制劑和光敏劑焦脫鎂葉綠酸a（Pyropheophorbide-a, PPa）的酶激活納米囊泡（ELNV）。其中，PPa螯合釓離子（gadolinium, Gd3+）后能夠?qū)崿F(xiàn)熒光、光聲和磁共振多模態(tài)成像，引導(dǎo)671 nm波長近紅外光精準(zhǔn)照射腫瘤部位。在671 nm激光照射下，PPa可發(fā)揮光動(dòng)力作用生成活性氧，促進(jìn)藥物釋放并觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性、招募腫瘤浸潤C(jī)TLs。為了進(jìn)一步克服IFN-γ誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)和獲得性免疫耐受，科研人員在ELNV納米囊泡中包裹ROS響應(yīng)的BRD4抑制劑JQ1，得到共遞送前藥納米囊泡（稱為ELJNV）。小鼠水平的抗腫瘤藥效評(píng)價(jià)結(jié)果表明，ELJNV可以有效抑制多種免疫排斥型腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。本研究有望為IETs的高效免疫治療提供重要參考。

　　上海藥物所博士后周夢雪博士、內(nèi)蒙古大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士生王佳新、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生潘家興、內(nèi)蒙古大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院王暉副教授為論文共同第一作者。上海藥物所于海軍研究員為本文通訊作者。博士生侯博、黃潞嘉和上海藥物所博士后來旖博士分別為本文的前藥磷脂合成和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了支撐。吉林大學(xué)管清香教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院王鋒教授和華東師范大學(xué)徐志愛教授給予了大力支持。

　　本研究得到了國家自然科學(xué)基金、上海市科委、國家博士后基金、博新計(jì)劃、上海市超級(jí)博士后、臨港實(shí)驗(yàn)室開放基金等項(xiàng)目的資助。 該研究中生物效應(yīng)評(píng)價(jià)部分得到了張江實(shí)驗(yàn)室國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施的大力支持。

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圖1 ELJNV納米囊泡克服IETs免疫耐受、增強(qiáng)IETs免疫治療的示意圖。

（供稿部門：于海軍課題組）