子科生物報(bào)道：靶向免疫檢查點(diǎn)的抗腫瘤免疫療法在臨床上已獲得巨大成功，但患者總體響應(yīng)率較低。臨床研究表明，免疫檢查點(diǎn)抗體治療的有效性取決于腫瘤預(yù)先存在的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。其中，先天免疫核酸感受通路中干擾素基因刺激蛋白STING對(duì)于T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)至關(guān)重要。但由于STING在全身各組織器官均有表達(dá)，系統(tǒng)性激活STING可能導(dǎo)致全身細(xì)胞因子風(fēng)暴而產(chǎn)生毒副作用。因此，STING激動(dòng)劑抗腫瘤研究存在挑戰(zhàn)，如何安全、有效地特異性激活腫瘤部位STING是當(dāng)前STING激動(dòng)劑臨床研究的重要方向。

針對(duì)這一科學(xué)難題，上海交通大學(xué)藥學(xué)院/創(chuàng)新免疫治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張翱研究團(tuán)隊(duì)在前期cGAS-STING調(diào)節(jié)劑研究基礎(chǔ)上（Acta Pharm Sin B 2020, 10, 2272-2298; J Med Chem 2021, 64, 1649-1669；J Med Chem 2021, 64,7667-7690）聯(lián)合藥學(xué)院經(jīng)莉莉課題組和中科院上海藥物研究所謝作權(quán)研究小組，發(fā)展了一種新型碳酸酐酶靶向的光控STING激動(dòng)劑偶聯(lián)物，成功實(shí)現(xiàn)特異性地激活腫瘤部位的STING。相關(guān)研究工作以“Photochemically controlled activation of STING by CAIX-targeting photocaged agonists to suppress tumor cell growth”為題最近在線發(fā)表在英國(guó)化學(xué)會(huì)旗艦期刊Chemical Science (https://doi.org/10.1039/D3SC01896B)。

圖2. 光控STING激動(dòng)劑在斑馬魚(yú)異種移植瘤模型中抗腫瘤免疫效果

在該研究中，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)首先利用具有高量子產(chǎn)率和水溶性的香豆素類光裂解基團(tuán)（DEACM）與STING激動(dòng)劑MSA-2的羧基藥效團(tuán)進(jìn)行酯化偶聯(lián)，封閉STING活性，得到光籠型分子1。該分子在450 nm可見(jiàn)光照射下，可時(shí)間依賴地釋放STING激動(dòng)劑?？紤]到碳酸酐酶IX（CAIX）在多種腫瘤中特異性表達(dá)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在DEACM骨架中引入芳基磺酰胺類CAIX靶頭，以增強(qiáng)腫瘤靶向性，獲得光控STING激動(dòng)劑偶聯(lián)物2（圖1）。該分子在THP-1細(xì)胞和斑馬魚(yú)胚胎中能以光照依賴的方式釋放STING激動(dòng)劑，激活STING及其下游信號(hào)通路，且具有一定時(shí)間和濃度依賴性。接著團(tuán)隊(duì)采用了斑馬魚(yú)異種移植瘤模型評(píng)價(jià)了2在體內(nèi)的腫瘤靶向性、抗腫瘤效應(yīng)和毒性反應(yīng)。相對(duì)于不攜帶CAIX靶頭的1，光控STING激動(dòng)劑偶聯(lián)物2能夠特異性靶向腫瘤細(xì)胞組織，并在可見(jiàn)光照射下激活斑馬魚(yú)STING，活化免疫效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生更強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)抑制活性（圖2）。此外，相對(duì)于free激動(dòng)劑，偶聯(lián)物2還具有顯著降低的系統(tǒng)性免疫激活毒性。該研究為深入探索STING激活機(jī)制提供新工具分子，也為基于STING激活的抗腫瘤免疫精準(zhǔn)治療提供新思路和策略。

該論文通訊作者為上海交通大學(xué)特聘教授張翱、長(zhǎng)聘教軌副教授經(jīng)莉莉和研究員丁春勇，以及中科院上海藥物研究所副研究員謝作權(quán)。該論文的共同第一作者為上海交通大學(xué)藥學(xué)院/張江高等研究院研究員丁春勇、聯(lián)培生熊智、碩士生汪雪以及中科院上海藥物研究所博士生杜夢(mèng)妍。該研究得到上海交通大學(xué)鄧劉福教授和華東師范大學(xué)徐志愛(ài)教授的支持，還受到上海交通大學(xué)“雙一流”學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目、重點(diǎn)前瞻布局基金以及國(guó)家自然科學(xué)基金等支持。