?生命起始于高度特化的精子和卵子的結(jié)合，從而形成具有全能性的受精卵。受精卵通過精確且復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，形成具有多種細(xì)胞類型的生命體。在這個(gè)過程中，增強(qiáng)子發(fā)揮了重要作用。增強(qiáng)子是基因組上一段可以和轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白識(shí)別并結(jié)合的區(qū)域，通過與啟動(dòng)子作用激活轉(zhuǎn)錄。得益于近年來快速發(fā)展的基因組學(xué)和表觀基因組學(xué)，人類和許多模式生物（比如小鼠、斑馬魚、爪蟾、線蟲等）大量細(xì)胞特異的增強(qiáng)子圖譜被繪制出來。增強(qiáng)子可以存在多種狀態(tài)，包括預(yù)備（Primed）、待發(fā)(Poised)、激活(Active)和沉默（Silenced）。激活的增強(qiáng)子被轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、其組蛋白具有乙?；揎?、染色質(zhì)處于開放狀態(tài)、DNA甲基化水平較低；處于預(yù)備或待發(fā)狀態(tài)的增強(qiáng)子，缺乏組蛋白乙酰化修飾；沉默的增強(qiáng)子則會(huì)缺失上述大部分的表觀標(biāo)志。在細(xì)胞分化和發(fā)育過程中，涉及到許多增強(qiáng)子的激活和相應(yīng)轉(zhuǎn)錄組的變化，這些已經(jīng)有較多的綜述進(jìn)行總結(jié)。然而，針對(duì)增強(qiáng)子沉默的綜述性文章還較少。

清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉課題組于2023年5月21日在《Trends in Biochemical Sciences》期刊發(fā)表了題為“Activation, decommissioning, and dememorization: enhancers in a life cycle”的綜述。該論文系統(tǒng)總結(jié)了在全生命周期中，增強(qiáng)子的激活、失活、去記憶化過程及其調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)意義，重點(diǎn)回顧了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)增強(qiáng)子沉默的認(rèn)知，包括增強(qiáng)子沉默對(duì)于細(xì)胞命運(yùn)決定、胚胎發(fā)育、細(xì)胞/組織再生、親本-合子轉(zhuǎn)換的重要作用。

增強(qiáng)子的沉默（Enhancer silencing）包括增強(qiáng)子失活（Enhancer decommissioning）和增強(qiáng)子去記憶化（Enhancer dememorization）。其中，失活的增強(qiáng)子會(huì)失去轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合、丟失大部分組蛋白修飾，但是通常會(huì)保留低DNA甲基化狀態(tài)。這些低DNA甲基化修飾作為“轉(zhuǎn)錄化石(Transcriptional fossil)”能夠記錄增強(qiáng)子曾經(jīng)活躍過的信息。最終，這種低DNA甲基化的狀態(tài)會(huì)在增強(qiáng)子去記憶化的過程中被擦除。增強(qiáng)子的去記憶化則通常特異地發(fā)生在親本-合子轉(zhuǎn)化期（包括配子生成和早期胚胎發(fā)育階段），其主要目的是擦除親本表觀記憶，便于胚胎建立子代的表觀圖譜。隨后，去記憶化的增強(qiáng)子進(jìn)入新一輪的生命周期。

增強(qiáng)子在生命周期中的激活、失活與去記憶化

處于低DNA甲基化狀態(tài)的增強(qiáng)子是具有被異常激活的風(fēng)險(xiǎn)的，那為什么失活增強(qiáng)子沒有被重新甲基化？

有實(shí)驗(yàn)表明，部分失活增強(qiáng)子在隨后的發(fā)育中會(huì)被重新啟用，激活相同或不同的基因靶點(diǎn)。而低DNA甲基化狀態(tài)可能有助于它們更好地重新啟動(dòng)。例如，免疫細(xì)胞中，一部分增強(qiáng)子在初次免疫刺激后被激活，隨后保持較低水平的H3K4me1和DNA甲基化。再次免疫刺激后，這些增強(qiáng)子會(huì)以更快和更強(qiáng)的方式被激活，以幫助機(jī)體應(yīng)對(duì)外來刺激。此外，在組織修復(fù)和再生、細(xì)胞重編程等過程中也有類似的失活增強(qiáng)子再激活的現(xiàn)象。值得注意的是，體細(xì)胞更容易被重編程成為來自同一胚層的細(xì)胞類型，這可能是因?yàn)樵诩?xì)胞重新編程過程中，低DNA甲基化的失活增強(qiáng)子可以更有效地被重新激活。表觀基因組重編程對(duì)于將終末分化的配子轉(zhuǎn)化為全能性受精卵至關(guān)重要，它能夠去除配子基因組攜帶的親本表觀記憶并重新建立胚胎的表觀基因組。在哺乳動(dòng)物中，除了基因印記等特定區(qū)域外，全基因組DNA甲基化在受精后會(huì)經(jīng)歷廣泛的擦除，親本的增強(qiáng)子的DNA甲基化記憶也會(huì)被一并擦除。與哺乳動(dòng)物不同，斑馬魚配子和胚胎均是高DNA甲基化狀態(tài)但是，斑馬魚親本增強(qiáng)子記憶依然可以被擦除。斑馬魚精子的增強(qiáng)子在精子成熟過程中已經(jīng)被完全甲基化，而成熟卵子的增強(qiáng)子一開始是低甲基化的，但在受精后會(huì)逐漸甲基化。這個(gè)過程中，親本增強(qiáng)子上的組蛋白乙?；矔?huì)丟失，從而實(shí)現(xiàn)了斑馬魚親本增強(qiáng)子去記憶化的目的。如果破壞斑馬魚早期胚胎里的DNA甲基化，很多成體發(fā)育階段才被激活的增強(qiáng)子會(huì)在早期胚胎里被異常激活。因此，雖然機(jī)制有不同，增強(qiáng)子去記憶化這一生物學(xué)事件在斑馬魚和哺乳動(dòng)物之間是保守的。

增強(qiáng)子激活、失活、重激活和去記憶化的調(diào)控機(jī)制

增強(qiáng)子的表觀特征不僅反映了其過去的轉(zhuǎn)錄記憶，同時(shí)還保留了其未來被激活的潛力，詮釋增強(qiáng)子沉默的調(diào)控機(jī)制能夠有助于加深對(duì)細(xì)胞命運(yùn)動(dòng)態(tài)變化的理解。增強(qiáng)子的去記憶化能夠確保有效地消除親本的表觀記憶，實(shí)現(xiàn)生命時(shí)鐘的重置。在理解增強(qiáng)子沉默的潛在調(diào)控機(jī)制方面仍有許多工作要做。單細(xì)胞多組學(xué)方法將非常有助于描述增強(qiáng)子失活和去記憶的動(dòng)態(tài)變化過程，并追蹤這些增強(qiáng)子在復(fù)雜組織發(fā)育和細(xì)胞重編程過程中的活性狀態(tài)?？傊?，對(duì)增強(qiáng)子生命周期的深入理解將為精確控制細(xì)胞命運(yùn)，從而為再生醫(yī)學(xué)提供助力。