子科生物報(bào)道：Aurora A是Aurora絲/蘇氨酸激酶家族成員，在中心體成熟，紡錘體裝配和染色體分離中扮演著重要的角色。Aurora A的表達(dá)和活性在細(xì)胞內(nèi)被嚴(yán)格的調(diào)控，一旦失調(diào)，將會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、非整倍性和腫瘤形成。Aurora A在大多數(shù)腫瘤中異常高表達(dá)，與患者不良預(yù)后及更短的生存期相關(guān)，其高表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移、腫瘤干細(xì)胞的自我更新等。因此，Aurora A是重要的腫瘤治療靶標(biāo)。盡管許多Aurora A抑制劑在臨床前研究中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，然而，在大部分腫瘤臨床試驗(yàn)中，這些抑制劑并沒有達(dá)到預(yù)期的治療效果。目前，唯一一個(gè)進(jìn)入臨床三期試驗(yàn)的Aurora A抑制劑——Alisertib，由于在復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中藥效不顯著而被終止。Aurora A抑制劑臨床抗腫瘤療效不顯著的原因目前還不清楚。 

　　基于以上關(guān)鍵科學(xué)問題，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所羅成課題組與重慶醫(yī)科大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)黨永軍課題組組成聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，基于藥物設(shè)計(jì)和化學(xué)生物學(xué)，繼前期合作發(fā)現(xiàn)5HTP調(diào)控腫瘤免疫作用（J Immunother Cancer. 2022）；利用靶向翻譯后修飾位點(diǎn)新策略、實(shí)現(xiàn)部分傳統(tǒng)難以靶向蛋白新化學(xué)探針發(fā)現(xiàn)（Adv Sci. 2020）和新靶標(biāo)候選藥物開發(fā)（Angew Chem Int Ed Engl. 2021）和重要天然產(chǎn)物重要作用靶標(biāo)鑒定（Protein Cell. 2021）等系列工作基礎(chǔ)，2023年3月16日，在The Journal of Clinical Investigation上發(fā)表了題為Aurora A kinase inhibition elevates PD-L1 expression and compromises its anti-tumor efficacy的研究成果。

　　在該項(xiàng)工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)Aurora A抑制劑alisertib可增加腫瘤細(xì)胞及小鼠體內(nèi)免疫細(xì)胞中免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1的表達(dá)、抑制小鼠的T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和耐藥，導(dǎo)致其臨床三期治療療效不佳?；赼lisertib激活cGAS-STING-NFKB上調(diào)INF\CXCL9\PDL1的機(jī)制解析，發(fā)現(xiàn)Alisertib提高CD8+T腫瘤浸潤(rùn)但同時(shí)導(dǎo)致T細(xì)胞失活，提出alisertib與PD-1聯(lián)用的協(xié)同抗腫瘤新策略，不僅解決了因PD-L1上調(diào)導(dǎo)致的臨床alisertib耐藥問題，還顯著提高PD-1免疫治療的敏感性。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員利用高通量流式篩選發(fā)現(xiàn)Aurora A抑制劑Alisertib可以提高腫瘤細(xì)胞膜表面PD-L1的表達(dá), AURKA基因敲減同樣上調(diào)PD-L1表達(dá)。為了研究Aurora A抑制劑提高PD-L1后是否會(huì)影響小鼠體內(nèi)的抗腫瘤免疫效應(yīng)，研究人員同時(shí)在免疫完整小鼠和免疫缺陷的裸鼠中移植腫瘤細(xì)胞并用Alisertib進(jìn)行處理。結(jié)果表明，Alisertib可以顯著抑制裸鼠中腫瘤的生長(zhǎng)，而在免疫完整小鼠中Alisertib的抗腫瘤作用幾乎喪失，提示免疫調(diào)控與alisertib的耐藥密切相關(guān)。為了進(jìn)一步闡明Alisertib抗腫瘤效應(yīng)被抑制是否是由于PD-L1的誘導(dǎo)所致。研究人員利用PD-L1敲除腫瘤細(xì)胞和PD-L1敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤細(xì)胞或小鼠體內(nèi)缺失PD-L1時(shí)，Alisertib的抗腫瘤效果明顯提高（圖1），表明Alisertib誘導(dǎo)PDL1上調(diào)是導(dǎo)致其抗腫瘤藥效喪失、腫瘤耐藥的主要原因。

圖1：Aurora A 抑制劑在小鼠體內(nèi)上調(diào)PD-L1表達(dá)并抑制其自身抗腫瘤藥效。A.Alisertib在WT小鼠和裸鼠中的抗腫瘤藥效. B-C.Alisertib可以提高WT小鼠和裸鼠中PD-L1的表達(dá). D.Alisertib在荷WT腫瘤細(xì)胞系和PD-L1缺失腫瘤細(xì)胞系模型中的抗腫瘤藥效. E.Alisertib在WT小鼠和PD-L1缺失的荷瘤小鼠中的抗腫瘤藥效。

　　進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，Aurora A激酶活性被抑制后可通過降低cGAS磷酸化水平提高cGAS的活性，進(jìn)而激活下游的STING-NF-κB通路以促進(jìn)PD-L1、IFN\CXCL\MHC的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。同時(shí)，研究人員通過對(duì)腫瘤組織芯片的免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)臨床腫瘤患者的腫瘤組織中Aurora A活性和PD-L1表達(dá)之間呈明顯的負(fù)相關(guān)。

　　此外，alisetib通過激活cGAS-STING-NFKB通路上調(diào)INF\CXCL9\MHC表達(dá)，提高腫瘤內(nèi)的CD8+T浸潤(rùn)，因PDL1的上調(diào)致使CD8+T細(xì)胞失活，alisertib與PD-1聯(lián)用顯著提高腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞浸潤(rùn)和活性，協(xié)同抗腫瘤效果顯著。

　　綜上所述，該研究揭示了Aurora A抑制劑的免疫調(diào)節(jié)功能及導(dǎo)致其在臨床試驗(yàn)中抗腫瘤藥效不佳的原因，提出alisertib與PD-1聯(lián)用的協(xié)同抗腫瘤新策略，不僅解決了因PD-L1上調(diào)導(dǎo)致的臨床alisertib耐藥問題，還顯著提高PD-1免疫治療的敏感性。

　　上海藥物所羅成課題組張?jiān)毖芯繂T，重慶醫(yī)科大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)黨永軍教授，復(fù)旦大學(xué)李增霞副教授和蔣維研究員為該論文共同通訊作者；復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王曉博博士、上海藥物所黃靖博士和復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院劉鳳林主任為本文的共同第一作者。