子科生物報道：2023年3月30日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院夏朋延研究團(tuán)隊、中國科學(xué)院微生物所王碩研究團(tuán)隊合作在Immunity發(fā)表題為“The orphan receptor Nur77 binds cytoplasmic LPS to activate the non-canonical NLRP3 inflammasome”的研究論文。該研究針對非經(jīng)典NLRP3炎癥小體激活途徑的分子機(jī)制開展了研究，鑒定了胞內(nèi)脂多糖胞內(nèi)受體Nur77蛋白，并揭示了其參與caspase-11活化和NLRP3活化作用機(jī)制。 

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　　Caspase-11可以識別胞內(nèi)的脂多糖LPS，引起GSDMD的活化，進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體，引發(fā)caspase-1的切割和IL-1b的釋放，這種免疫反應(yīng)是宿主對病原體感染響應(yīng)過程中的重要一環(huán)。但是，caspase-11具體是通過何種機(jī)制引起NLRP3的活化，一直是本領(lǐng)域亟待解決的問題。本研究利用質(zhì)譜分析手段鑒定出LPS的胞內(nèi)結(jié)合蛋白，并構(gòu)建候選蛋白的iBMDM敲除細(xì)胞株，在給予胞內(nèi)LPS刺激后，發(fā)現(xiàn)Nr4a1敲除的細(xì)胞IL-1b的分泌減少但細(xì)胞焦亡不受影響。Nr4a1–/–BMDM細(xì)胞在LPS刺激后caspase-11和GSDMD活化正常，但caspase-1沒有活化，說明Nur77在caspase-11的下游和NLRP3的上游發(fā)揮作用。在受到胞內(nèi)LPS刺激的BMDM細(xì)胞中，可以檢測到Nur77與NLRP3的相互作用，并且通過免疫熒光染色，觀察到細(xì)胞內(nèi)Nur77與NLRP3的共定位。說明在炎癥小體非經(jīng)典激活過程中Nur77通過與NLRP3相互結(jié)合調(diào)控通路激活。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)GSDMD在線粒體上打孔使線粒體DNA釋放入胞漿，這對于Nur77活化至關(guān)重要。Gsdmd 缺失的細(xì)胞受到胞內(nèi)LPS刺激后，Nur77不再能結(jié)合NLRP3。缺失LPS結(jié)合位點(diǎn)或DNA結(jié)合位點(diǎn)的Nur77不能促進(jìn)NLRP3的活化。研究者進(jìn)一步研究了Nur77在敗血癥模型中的作用，給經(jīng)過poly(I:C)預(yù)處理的野生型和Nr4a1–/–小鼠注射LPS，發(fā)現(xiàn)Nr4a1–/–小鼠血清中的IL-1b減少。在注射致死劑量的LPS后Nr4a1–/–小鼠存活更久，說明Nur77調(diào)控了宿主對內(nèi)毒素的免疫應(yīng)答。綜上，研究揭示了Nur77能夠作為細(xì)胞內(nèi)LPS感受器，結(jié)合線粒體DNA和LPS激活非經(jīng)典的NLRP3炎癥小體信號通路。 

　北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系夏朋延研究員、中國科學(xué)院微生物研究所王碩研究員為本文的共同通訊作者。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士生朱芳蕊、馬娟、李維濤和劉倩女是本文的共同第一作者。本研究得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)展計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、中國科學(xué)院“前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計劃”、中國科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊等基金資助。