形成橋粒的基因突變是心臟病致心律失常性心肌病(ACM)的最常見(jiàn)原因，全世界每2000至5000人中就有一人患有這種疾病。研究人員來(lái)自Eva van Rooij現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了橋粒體基因plakophilin-2的突變?nèi)绾螌?dǎo)致ACM。他們發(fā)現(xiàn)由plakophilin-2突變引起的ACM心臟結(jié)構(gòu)和功能變化是橋粒蛋白降解增加的結(jié)果。這項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)表在3月22日的《Science Translational Medicine》上。

ACM是一種進(jìn)行性和遺傳性心臟病，目前沒(méi)有治療方法可以阻止其進(jìn)展。雖然患者最初沒(méi)有任何癥狀，但他們有較高的心律失常和導(dǎo)致心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)。隨著病情發(fā)展，心臟會(huì)形成纖維化和脂肪組織斑塊，從而導(dǎo)致心力衰竭。在這個(gè)階段，患者需要心臟移植作為治療。

超過(guò)50%的ACM病例是由一個(gè)橋粒體基因突變引起的，這些基因共同形成復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，稱為橋粒體。橋粒在單個(gè)心肌細(xì)胞之間形成“橋梁”，允許細(xì)胞以協(xié)調(diào)的方式收縮。大多數(shù)導(dǎo)致ACM的橋粒突變發(fā)生在一種叫做plakophilin-2的基因中。然而，對(duì)于這種基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致這種疾病，我們知之甚少。為了改變這一點(diǎn)，Van Rooij實(shí)驗(yàn)室首先研究了攜帶plakophilin-2基因突變的ACM患者的人類心臟樣本。該論文的第一作者Jenny (Hoyee) Tsui說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn)ACM心臟纖維化區(qū)域的所有橋粒體蛋白和無(wú)序橋粒體蛋白水平較低?！盩sui:“此外，來(lái)自plakophilin-2突變患者的3D心肌組織無(wú)法以更高的起搏速率繼續(xù)跳動(dòng)，這類似于臨床中看到的心律失常?！?/p>

小鼠ACM

然后，研究人員使用一種名為CRISPR/Cas9的遺傳工具，在小鼠中引入人類plakophilin-2突變，以模擬ACM。這使他們能夠更詳細(xì)地研究疾病的進(jìn)展。他們觀察到，與ACM患者類似，攜帶這種突變的老年ACM小鼠有較低水平的橋粒蛋白和心臟松弛問(wèn)題。引人注目的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使在心臟收縮正常的年輕健康小鼠中，這種突變也降低了橋粒蛋白的水平。由此，他們得出結(jié)論，橋粒蛋白的缺失可能是由plakophilin-2突變引起的ACM發(fā)病的基礎(chǔ)。

蛋白質(zhì)的降解

?研究人員接著解釋了橋粒蛋白的丟失。為此，他們研究了ACM小鼠的RNA和蛋白質(zhì)水平?！芭c健康對(duì)照小鼠相比，我們的ACM小鼠的橋粒蛋白水平較低。然而，這些基因的RNA水平?jīng)]有變化。我們發(fā)現(xiàn)這些令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是ACM心臟中蛋白質(zhì)降解增加的結(jié)果，”論文的共同第一作者Sebastiaan van Kampen解釋說(shuō)。Tsui補(bǔ)充說(shuō):“當(dāng)我們用一種防止蛋白質(zhì)降解的藥物治療ACM小鼠時(shí)，橋粒蛋白水平恢復(fù)了。更重要的是，橋粒蛋白水平的恢復(fù)改善了心肌細(xì)胞的鈣處理，這對(duì)它們的正常功能至關(guān)重要?！?/span>

走向新療法

這項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)表在《Science Translational Medicine》上，對(duì)ACM的發(fā)展提出了新的見(jiàn)解，并表明蛋白質(zhì)降解可能是未來(lái)治療的一個(gè)有趣的靶點(diǎn)?！暗鞍踪|(zhì)降解發(fā)生在我們身體的每個(gè)細(xì)胞中，對(duì)這些細(xì)胞的功能至關(guān)重要。為了克服未來(lái)療法的副作用，我們需要開(kāi)發(fā)專門防止心肌細(xì)胞中橋粒蛋白降解的藥物，”Hubrecht研究所的小組負(fù)責(zé)人、該研究的最后一位作者Eva van Rooij解釋說(shuō)。因此，需要更多的研究來(lái)認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。在未來(lái)，這些新的特異性藥物可能被用于阻止ACM的發(fā)作和預(yù)防進(jìn)展。