子科生物報(bào)道：近期，蔣晨教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種仿生型納米紅細(xì)胞，其具有腦部病灶區(qū)代謝微環(huán)境調(diào)控的功能并用于急性缺血性腦卒中（AIS）全過(guò)程治療。近日，相關(guān)成果以Bioinspired nanoerythrocytes for metabolic microenvironment remodeling and long-term prognosis promoting of acute ischemic stroke為題，在線發(fā)表于國(guó)際知名期刊Nano Today（IF=18.9）。

       近些年來(lái)，復(fù)雜的腦內(nèi)微環(huán)境在腦部疾病治療中的重要性日益凸顯。其基本單位為神經(jīng)血管單元，以構(gòu)成 BBB 的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞為起點(diǎn)向外延伸，包括了周皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)等等。細(xì)胞之間的相互偶聯(lián)和正常的代謝活動(dòng)，是維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基本要素。而細(xì)胞代謝產(chǎn)物是構(gòu)成微環(huán)境的重要組分，其包含細(xì)胞因子、氣體分子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等。這類代謝產(chǎn)物的水平又會(huì)影響著細(xì)胞的命運(yùn)。因此，腦內(nèi)微環(huán)境中細(xì)胞的代謝穩(wěn)態(tài)對(duì)于整體微環(huán)境至關(guān)重要。

       在AIS里，代謝微環(huán)境的特征主要包含以下兩個(gè)方面。首先是神經(jīng)元代謝異常，其表現(xiàn)為細(xì)胞的氧、糖和能量代謝的顯著下調(diào)。其次是微環(huán)境中其它細(xì)胞的代謝異常，例如膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，表現(xiàn)為活性氧簇、促炎因子和滲透壓的顯著上調(diào)。微環(huán)境其它細(xì)胞的代謝異常會(huì)給予神經(jīng)元代謝壓力，進(jìn)而加重疾病損傷。研究表明腦卒中代謝微環(huán)境損傷存在其獨(dú)特的內(nèi)在機(jī)制。在缺氧缺血階段，HIF-1α響應(yīng)乏氧微環(huán)境入核，啟動(dòng)VEGF表達(dá)，進(jìn)而造成BBB破壞及微循環(huán)受損。而再灌注后期，隨著氧氣水平過(guò)剩，大量ROS產(chǎn)生，造成線粒體損傷和ATP生成受阻。此外，糖代謝關(guān)鍵信號(hào)分子Akt/GSK-3β失調(diào)，導(dǎo)致葡萄糖攝取及糖酵解水平下降。綜上，我們希望通過(guò)了解AIS代謝微環(huán)境的變化來(lái)為遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供依據(jù)，從而有針對(duì)性地治療疾病。

      因此，基于以下三點(diǎn)關(guān)鍵的代謝微環(huán)境變化來(lái)進(jìn)行遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)（圖1）。首先腦卒中BBB功能受損，其表現(xiàn)為血管損傷處存在微血栓沉積，這提示可以利用血栓結(jié)合肽來(lái)作為遞藥系統(tǒng)的靶向頭基，增加其腦內(nèi)病灶區(qū)的滯留時(shí)間。其次，代謝微環(huán)境中發(fā)生的氧氣代謝矛盾主要表現(xiàn)為再灌注前后氧氣所扮演的雙刃劍角色，而生物體中存在的血紅蛋白就是一種天然的氧氣調(diào)節(jié)劑，其作為遞藥系統(tǒng)的載體能夠可逆地結(jié)合或釋放氧氣。再者，神經(jīng)元細(xì)胞糖代謝水平受到顯著抑制，模型藥物吡咯喹啉醌能夠激活細(xì)胞Akt/GSK-3β信號(hào)通路，從而糾正細(xì)胞糖代謝異常。

圖1仿生型納米紅細(xì)胞的構(gòu)建及調(diào)控腦卒中全過(guò)程代謝微環(huán)境示意圖

       通過(guò)靶向微血栓，納米紅細(xì)胞可以主動(dòng)到達(dá)缺血核心并增強(qiáng)藥物的蓄積。在缺血階段，納米紅細(xì)胞能夠響應(yīng)乏氧微環(huán)境釋放氧氣從而緩解缺氧。在再灌注階段，納米紅細(xì)胞能夠結(jié)合過(guò)剩的氧氣從源頭阻斷ROS 的產(chǎn)生并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞極化最后抑制了再灌注階段的急性損傷。在后期的恢復(fù)階段納米紅細(xì)胞通過(guò)釋放藥物調(diào)控Akt/GSK-3β信號(hào)通路從而激活葡萄糖代謝和實(shí)現(xiàn)BBB保護(hù)。在AIS的進(jìn)展過(guò)程中，包括氧平衡和葡萄糖代謝在內(nèi)的關(guān)鍵代謝要素得到正向調(diào)控，并且分別在pMCAO（永久栓塞模型）和tMCAO（短期栓塞模型）小鼠模型中獲得了令人滿意的短期和長(zhǎng)期治療效果。因此，這項(xiàng)工作有助于了解AIS不同階段的病理過(guò)程，并表明代謝微環(huán)境調(diào)控可以作為潛在的AIS治療策略。更重要的是，與近期開(kāi)發(fā)的納米藥物相比，全程治療的概念可以實(shí)現(xiàn)疾病的多靶點(diǎn)和多層次治療，這可能具有更好的臨床應(yīng)用潛力。