?子科生物報(bào)道：近年來興起的以PD-1/PD-L1抑制劑為典型代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在腫瘤治療中取得重要進(jìn)展。然而，由于抗腫瘤免疫調(diào)控的個(gè)體異質(zhì)性和高度復(fù)雜性，目前批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑只對少部分患者有效，在絕大多數(shù)未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1或PD-L1抑制劑的有效率只有10%-30%，相關(guān)療法普遍存在部分患者響應(yīng)率低、治療場景受限等瓶頸。深入揭示并闡明相關(guān)腫瘤免疫檢查點(diǎn)分子調(diào)控機(jī)制和腫瘤免疫逃逸機(jī)制，或?qū)槟[瘤病患帶來新的希望。

蛋白翻譯后修飾是決定其功能多樣性與維持細(xì)胞活動(dòng)調(diào)控精準(zhǔn)性與復(fù)雜性的重要細(xì)胞生物學(xué)事件之一。作為腫瘤免疫逃逸的核心節(jié)點(diǎn)分子，PD-L1等免疫檢查點(diǎn)的糖基化、泛素化、棕櫚?；?、乙?；?、磷酸化等翻譯后修飾在其成熟、降解、轉(zhuǎn)位中發(fā)揮重要調(diào)控作用，深入尋找免疫檢查點(diǎn)分子翻譯后修飾調(diào)節(jié)因子及闡明其具體調(diào)控機(jī)制或?qū)槟[瘤免疫治療提供新靶點(diǎn)和新策略，具有重要科學(xué)研究意義與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

近日，浙江大學(xué)林愛福教授、周天華教授、周如鴻教授，加州大學(xué)歐文分校王聞起教授和西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李旭教授等多團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在《Nature Communications》發(fā)表題為“Promoting anti-tumor immunity by targeting TMUB1, a modulator of PD-L1 polyubiquitination and glycosylation”的研究論文，揭示了靶向PD-L1翻譯后修飾調(diào)節(jié)因子TMUB1可有效逆轉(zhuǎn)抑制性腫瘤免疫微環(huán)境，相關(guān)免疫治療聯(lián)合靶向策略開發(fā)具有重要臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

研究人員通過對臨床大數(shù)據(jù)深度調(diào)研分析，發(fā)現(xiàn)糖基化、泛素化等重要翻譯后修飾通路在PD-L1高表達(dá)的腫瘤患者中高度富集，并與PD-1/PD-L1單抗響應(yīng)率低顯著關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤組織中具有更高的翻譯后修飾水平，暗示深入揭示PD-L1翻譯后修飾調(diào)控機(jī)制或?yàn)橄嚓P(guān)免疫療法提供潛在靶向策略?；谏鲜銮捌诎l(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)結(jié)合質(zhì)譜和生信分析成功篩選到一批PD-L1候選互作分子，其中作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白質(zhì)量控制元件的跨膜和泛素樣結(jié)構(gòu)域蛋白1（TMUB1）在胃癌、乳腺癌等腫瘤組織中高表達(dá)，并與CD8+T細(xì)胞浸潤高度顯著負(fù)相關(guān)，暗示其在PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸中具有潛在調(diào)控功能。深入機(jī)制研究證實(shí)TMUB1在PD-L1的多個(gè)翻譯后修飾調(diào)控中發(fā)揮重要功能。一方面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的TMUB1通過與E3泛素連接酶HUWE1競爭性結(jié)合PD-L1，極大削弱PD-L1的泛素化途徑降解，繼而增強(qiáng)PD-L1的蛋白穩(wěn)定性；另一方面，TMUB1通過招募相關(guān)糖基轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)PD-L1糖基化修飾、成熟、細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位和腫瘤微環(huán)境調(diào)控功能發(fā)揮，最終導(dǎo)致腫瘤實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

圖1乳腺癌患者臨床分析TMUB1及其參與PD-L1翻譯后修飾核心機(jī)制示意圖

上述TMUB1對PD-L1翻譯后修飾調(diào)控機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)暗示TMUB1作為腫瘤免疫治療聯(lián)合靶點(diǎn)的臨床潛力。借助多團(tuán)隊(duì)交叉優(yōu)勢開展聯(lián)合攻關(guān)，通過計(jì)算結(jié)構(gòu)模擬、結(jié)合區(qū)段篩選、多肽類前體藥物分子設(shè)計(jì)及體內(nèi)外系列功能驗(yàn)證，研究人員設(shè)計(jì)開發(fā)了一款靶向多肽PTPR，通過抑制TMUB1與PD-L1的結(jié)合，成功阻斷TMUB1對PD-L1的多重翻譯后修飾調(diào)控，在乳腺癌、胃癌等多種荷瘤小鼠模型取得了顯著抑制腫瘤生長療效，并驗(yàn)證了該多肽類抑制劑的體內(nèi)生物安全性。進(jìn)一步，開展與αCTLA4等免疫檢查點(diǎn)分子單抗藥物聯(lián)合，成功逆轉(zhuǎn)了抑制性腫瘤免疫微環(huán)境，極大增強(qiáng)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤和對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制療效。

圖2 靶向肽PTPR的結(jié)構(gòu)對接模擬與在4T1荷瘤小鼠模型中取得的療效

綜上，該研究揭示了PD-L1翻譯后修飾的調(diào)控機(jī)制及相關(guān)腫瘤免疫逃逸的分子機(jī)理，臨床前證據(jù)表明TMUB1可作為免疫治療的可靠聯(lián)合靶點(diǎn)，開發(fā)的多肽類前體藥物分子，進(jìn)一步證明靶向PD-L1翻譯后修飾調(diào)控分子策略具有重要臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。該研究是林愛福團(tuán)隊(duì)在腫瘤微環(huán)境調(diào)控研究方向，繼揭示鈣離子等信號介導(dǎo)的腫瘤免疫微環(huán)境重塑機(jī)制（Molecular cell，2018； Nature Metabolism，2021）和膽固醇等脂類代謝信號調(diào)控的腫瘤發(fā)生機(jī)理（Cell Research，2021；Nature Metabolism，2022）之后又一重要發(fā)現(xiàn)。