?轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β, TGF-β）超家族在細(xì)胞分化以及早期胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在早期發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)外均存在著Nodal/Activin/TGF-β以及BMP信號(hào)通路的配體，而它們之間的相互調(diào)控目前也是很重要的研究方向。心臟是發(fā)育過(guò)程中最早發(fā)育的器官之一，其中TGF-β以及BMP信號(hào)通路對(duì)于調(diào)控心臟的正常發(fā)育至關(guān)重要，也有很多組織特異性表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）在早期心臟發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。隨著對(duì)TGF-β信號(hào)通路的深入研究以及對(duì)lncRNA調(diào)控方式的進(jìn)一步探索，人們也揭示了TGF-β信號(hào)通路通過(guò)一些lncRNA調(diào)控對(duì)早期胚胎發(fā)育的機(jī)制。但是TGF-β與BMP信號(hào)通路，如何通過(guò)lncRNA進(jìn)行相互調(diào)控的機(jī)制，目前還鮮有報(bào)道。

2022年9月22日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然課題組在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）雜志在線發(fā)表題為“LncRNA-Smad7通過(guò)介導(dǎo)Nodal/TGF-β以及BMP信號(hào)通路調(diào)控全能以及多能干細(xì)胞的早期命運(yùn)決定過(guò)程”（LncRNA-Smad7 mediates cross-talk between Nodal/TGF-β and BMP signaling to regulate cell fate determination of pluripotent and multipotent cells）的研究論文。該研究中，他們通過(guò)生物信息學(xué)分析，在全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)鑒定到若干個(gè)被Nodal/TGF-β調(diào)控的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNAs），并且對(duì)其中的lncRNA-Smad7進(jìn)行了深入研究。LncRNA-Smad7與Smad7基因，分別從基因組的兩條鏈進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，且共用啟動(dòng)子，所以命名為lncRNA-Smad7，但是它可以獨(dú)立于SMAD7發(fā)揮功能。我們的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-Smad7是Nodal-SMAD信號(hào)的直接靶基因，它的表達(dá)在早期中內(nèi)胚層發(fā)育過(guò)程下調(diào)?；诜肿由飳W(xué)，生物化學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)等研究，他們發(fā)現(xiàn)lncRNA-Smad7可以通過(guò)（CA）12重復(fù)序列結(jié)合在Bmp2基因的啟動(dòng)子區(qū)，形成R-loop結(jié)構(gòu)，從而抑制Bmp2基因的表達(dá)，抑制BMP信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控小鼠胚胎干細(xì)胞早期的命運(yùn)決定過(guò)程。LncRNA-Smad7缺失會(huì)導(dǎo)致心肌前體細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，而心肌細(xì)胞成熟過(guò)程受損；lncRNA-Smad7缺失也會(huì)導(dǎo)致C2C12細(xì)胞的成肌分化過(guò)程受損，而成骨分化過(guò)程增強(qiáng)。他們進(jìn)一步鑒定到lncRNA-Smad7的相互作用蛋白hnRNPK可以結(jié)合在Bmp2基因的啟動(dòng)子區(qū)，很可能會(huì)促進(jìn)lncRNA-Smad7在Bmp2啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合，參與調(diào)控該區(qū)域H3K27me3信號(hào)強(qiáng)度；lncRNA-Smad7缺失也會(huì)影響B(tài)mp2啟動(dòng)子區(qū)的R-loop結(jié)構(gòu)，說(shuō)明lncRNA-Smad7很可能通過(guò)形成R-loop結(jié)構(gòu)，參與調(diào)控Bmp2的表達(dá)。

該研究充實(shí)了TGF-β信號(hào)通路對(duì)早期發(fā)育過(guò)程的調(diào)控方式，發(fā)現(xiàn)lncRNA-Smad7可以通過(guò)結(jié)合在Bmp2基因的啟動(dòng)子區(qū)，調(diào)控早期胚胎發(fā)育過(guò)程中BMP信號(hào)通路，介導(dǎo)Nodal/TGF-β以及BMP信號(hào)通路的相互調(diào)控，調(diào)節(jié)信號(hào)通路之間的平衡，也揭示了lncRNA新的調(diào)控機(jī)制。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然副教授為本文的通訊作者。清華大學(xué)2014級(jí)已畢業(yè)博士生孔小會(huì)為本文第一作者，清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然實(shí)驗(yàn)室2016級(jí)已畢業(yè)博士生閆坤、2015級(jí)已畢業(yè)博士生付海鵬、2016級(jí)在讀博士生孫宏瑤、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉俊杰實(shí)驗(yàn)室博士后鄧譜涓、張強(qiáng)鋒實(shí)驗(yàn)室博士后黃文澤、中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副研究員姜雙英，對(duì)實(shí)驗(yàn)的順利開(kāi)展做出了重要貢獻(xiàn)。本研究同時(shí)感謝清華大學(xué)流式分選平臺(tái)、清華大學(xué)質(zhì)譜分析平臺(tái)、清華大學(xué)影像平臺(tái)的大力支持與幫助。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。

圖：Nodal信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄激活長(zhǎng)鏈非編碼RNA lncRNA-Smad7的表達(dá)，lncRNA-Smad7結(jié)合在Bmp2的啟動(dòng)子區(qū)，抑制Bmp2的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控小鼠胚胎干細(xì)胞向心肌細(xì)胞的分化過(guò)程。