子科生物報道：8月17日，國際學術期刊iScience在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳勇研究組的研究成果：“DPY30 acts as an ASH2L-specific stabilizer to stimulate the enzyme activity of MLL family methyltransferases on different substrates”，揭示了DPY30促進MLL復合物甲基轉移酶活性的分子機制。

　　H3K4甲基化修飾對增強子活性調控、轉錄激活和細胞命運決定起關鍵作用，其異常會導致多種白血病和惡性腫瘤的發(fā)生。H3K4甲基化修飾主要是由MLL家族蛋白催化產生。MLL家族蛋白自身的甲基轉移酶活性很低，需要與WDR5、RBBP5、ASH2L、DPY30等調節(jié)亞基形成復合物，才能有效發(fā)揮酶活。WDR5、RBBP5、ASH2L等亞基參與調控MLL蛋白酶活的分子機制在過去得到了充分的研究，但DPY30作為復合物中最小的蛋白（只有99個氨基酸）其發(fā)揮的作用和調節(jié)機制尚不明確。

　　在本項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DPY30可以不同程度地增強MLL1復合物在不同底物上的活性。在核小體底物上，DPY30能提高MLL復合物的催化效率逾27倍；在組蛋白多肽、H3或組蛋白八聚體水平上，DPY30僅能提高催化效率約1.8倍。研究人員繼而通過交聯(lián)質譜、小角散射、結構預測、動力學模擬等多種方法闡明了DPY30通過多種機制來調控復合物的甲基轉移酶活性。首先，DPY30與ASH2L的多個結構域結合，增加了ASH2L的結構緊致性和熱穩(wěn)定性；DPY30穩(wěn)定后的ASH2L與RBBP5結合力增強，促進MLL1復合物組裝形成一個更緊湊和更穩(wěn)定的復合物，導致DPY30可以微調MLL1復合物在組蛋白多肽、H3、組蛋白八聚體上的酶活。其次，DPY30穩(wěn)定后的ASH2L獲得了與組蛋白H3 N端尾巴（1-40）和核小體DNA結合的新的作用界面，確保核小體H3的尾部準確且穩(wěn)定地進入MLLSET的催化口袋，從而極大地促進MLL1復合物甲基化核小體的活性，揭示了DPY30特異性促進MLL1復合物在核小體上酶活的機制。

　　DPY30在多種癌癥中高表達，前人研究表明DPY30的促癌效應與H3K4甲基化修飾相關。在癌細胞中敲低DPY30，H3K4甲基化修飾水平降低，癌細胞增殖減慢；回補DPY30，H3K4甲基化修飾水平增加，癌細胞增殖增快。所以本研究中揭示的DPY30調控MLL復合物甲基轉移酶活性的分子機制可以為理解相關癌癥發(fā)病機制提供理論基礎，以及為相關癌癥的治療提供新的設計思路和設計靶點。

　　中科院分子細胞卓越中心博士生趙利杰為本文的第一作者，陳勇研究員為該論文的通訊作者。該研究工作獲得中科院戰(zhàn)略性先導計劃和國家自然科學基金委的經費資助。該研究得到張江實驗室國家蛋白質科學研究（上海）設施BL19U2小角散射線站、質譜分析系統(tǒng)和規(guī)?；鞍踪|制備系統(tǒng)的支持和幫助。

DPY30促進MLL復合物甲基轉移酶活性的分子機制